崔世安學成歸澳後，主要從事醫療及教育等事業，曾任鏡平學校校長達九年。一九九二年，崔世安與唐志堅一同參選澳門第五屆立法會選舉，並高票當選，正式開始從政生涯。崔亦曾服務多個社會團體，包括擔任同善堂值理及醫務部部長、澳門鏡湖醫院慈善會常務董事及澳門眼庫基金會董事等。

帶領澳門入選世界文化遺產

九九年澳門回歸後，崔世安被任命為社會文化司司長，掌管教育、醫療、旅遊及文化等工作，一做十年。任內他成功推行澳門十五年免費教育，又成功帶領澳門歷史城區入選世界文化遺產。在禽流感及非典型肺炎爆發期間，崔世安成功控制疫情，澳門更被聯合國授予「健康城市」稱號。

今年五月，崔世安宣布辭去社會文化司司長一職，參選澳門第三屆行政長官，七月於無人競爭下，當選第三屆行政長官，昨日於國家主席胡錦濤的監誓下，宣誓就任澳門行政長官。