鄺佐輝於1977年投考無綫藝訓班，因歌唱表現突出而深受導師讚賞，畢業後正式成為無綫合約藝員，處男作為劇集《上海灘》。從影37年來，他最為人熟知的是1983年在《神鵰俠侶》中的「尹志平」玷污「小龍女」陳玉蓮一幕，而於1980年在電影《山狗》中飾演「高佬」的他，與鄭則士和王青等組成的「山狗五人組」在荒山野嶺強姦「玉女」莊靜而一幕亦掀起話題。斯文親切的鄺佐輝演得最多的是醫生或律師等專業人士角色，包括在劇集《衝上雲霄》、《西關大少》及《溏心風暴》等飾演西醫或古代醫師，又在劇集《天地豪情》及《廉政追擊》等飾演主控官。

《鐵血保鏢》

《學警出更》

《耀舞長安》

此外，鄺佐輝亦是獨當一面的主持，八十年代主持無綫娛樂資訊節目《K-100》，其後主持《都市閒情》近十六年，九十年代曾參選區議員但落敗。去年鄺佐輝離開無綫，間中亦有拍劇，早年曾從事保險業。

鄺佐輝在娛圈打滾多年只曾與前港姐梁小冰傳緋聞。身為天主教徒的他經歷過兩段婚 姻，首段婚姻是1984年，透過神父獲得教宗婚姻降褔，和太太育有三女，早年離婚。第二段婚姻是2013年在內地工作時，邂逅年輕十九年的太太，兩人一見鍾情，兩個月後結婚。